藥品生產(chǎn)、水分活度測量與法規(guī)合規(guī)性

如何將水分活度納入微生物檢測體系

藥品生產(chǎn)需嚴(yán)格遵守監(jiān)管要求，其核心在于最小化、管理和控制風(fēng)險(xiǎn)，并建立完善的數(shù)據(jù)追蹤體系以確保全程可追溯。鑒于該行業(yè)的關(guān)鍵性，其成為監(jiān)管嚴(yán)最格的領(lǐng)域之一當(dāng)之無愧，藥品制造商必須遵守眾多國家和國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定的各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。

得益于國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（International Council for Harmonization for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）的工作，這一局面在一定程度上得到了簡化。該機(jī)構(gòu)匯聚了全球各地的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，旨在分享最佳實(shí)踐，推動(dòng)安全、高效地開發(fā)并生產(chǎn)符合國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的高質(zhì)量藥品。

盡管這些監(jiān)管機(jī)構(gòu)的監(jiān)管范圍廣泛，但在非無菌藥品開發(fā)中，評(píng)估藥品受微生物污染的易感性是關(guān)鍵一環(huán)。這些藥品通常含有高水分，極易導(dǎo)致微生物滋生。因此，無論是在新產(chǎn)品配方研發(fā)階段，還是在后續(xù)相關(guān)生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)過程中，微生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估都至關(guān)重要。一般來說，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)涵蓋藥品及其輔料的微生物潛在風(fēng)險(xiǎn)、配方和產(chǎn)品特性，同時(shí)還要考慮生產(chǎn)、分銷、儲(chǔ)存和使用條件。

ICH Q6A & Q1A

在此背景下，ICH Q6A中規(guī)定的新藥檢測程序與驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，以及ICH Q1A中詳述的穩(wěn)定性測試參數(shù)，為藥品研發(fā)和生產(chǎn)周期中的微生物檢測與控制提供了重要指導(dǎo)方針。

降低非無菌藥品微生物滋生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵，主要在于將水分含量降低至不足以支持微生物生長的水平。若在某些產(chǎn)品中難以做到這一點(diǎn)，則可添加抗菌劑。然而，無論采用哪種方式，關(guān)鍵都在于能夠測定微生物開始生長的水分臨界值，并證明已在產(chǎn)品追溯程序中對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了管控。

中國藥典<9211>水分活度指導(dǎo)原則與AQUALAB水分活度儀

2025年版《中國藥典》新增非無菌藥品微生物控制中水分活度應(yīng)用指導(dǎo)原則（9211），從微生物生長所需水分活度、非無菌藥品水分活度與微生物控制策略以及水分活度測定方法三部分，指導(dǎo)企業(yè)優(yōu)化處方設(shè)計(jì)、控制生產(chǎn)過程、設(shè)置合理的藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)，推動(dòng)基于風(fēng)險(xiǎn)的微生物控制理念的實(shí)施

<9211>附錄水分活度概念中提到，平衡相對(duì)濕度（亦 水分活度）可通過測量蒸氣壓或露點(diǎn)的方法直接測定，也可通過傳感器間接測定。AQUALAB采用經(jīng)典的冷鏡露點(diǎn)法和激光法測量水分活度，是藥典推薦的選首方法。無論是AQUALAB 4TE還是AQUALAB TDL 2都可以在5分鐘內(nèi)完成藥品水分活度的測量。

水分活度（aw）的重要性

ICH Q6A 提及了兩棵決策樹（#6 和 #8），用于判斷產(chǎn)品是否足夠“干燥"，以防止微生物滋生的風(fēng)險(xiǎn)。然而，這種對(duì)干燥程度的概念可能會(huì)被錯(cuò)誤地與產(chǎn)品的含水量關(guān)聯(lián)起來。

含水量是對(duì)物質(zhì)中總水量的定量測量，其中包括結(jié)合水（與產(chǎn)品原子基質(zhì)以離子鍵結(jié)合的水）以及游離水或活性水（以較高能量狀態(tài)被吸收的水，可被微生物利用以激活其生長）。盡管水分子可以在這兩種狀態(tài)之間移動(dòng)，但本質(zhì)上決定物質(zhì)是否支持微生物生長的是活性水——通常稱為水分活度（aw）。這一事實(shí)在各種行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中均有所體現(xiàn)；例如，美國藥典（1112 將水分活度測定應(yīng)用于非無菌藥品）列出了多種不同霉菌和酵母開始繁殖的低最水分活度水平，還介紹了定性測量水分活度的適當(dāng)方法。

藥品質(zhì)量與安全

如前所述，水分活度現(xiàn)已成為國際藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)既定測量技術(shù)。它是監(jiān)測產(chǎn)品質(zhì)量與穩(wěn)定性、確定微生物開始生長繁殖臨界狀態(tài)的關(guān)鍵工具。在藥物配方研發(fā)和制造工藝開發(fā)過程中，水分活度也可發(fā)揮重要作用；例如，若能確鑿證明某特定產(chǎn)品的固有水分活度值始終低于微生物生長閾值，那么在該產(chǎn)品進(jìn)入大規(guī)模生產(chǎn)階段后，或許就能減少微生物檢測的需求，從而降低成本。

藥品研發(fā)與生產(chǎn)中的水分活度測量

使用AQUALAB的儀器測量水分活度，過程簡便、可靠且高效。這些儀器包括適用于實(shí)驗(yàn)室分析和現(xiàn)場抽檢的設(shè)備，均配備先進(jìn)的分析軟件。我們最新研發(fā)的儀器均按照藥品產(chǎn)品開發(fā)良好自動(dòng)化生產(chǎn)實(shí)踐指南第五版（GAMP5）標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)，而我們的AQUALAB臺(tái)式分析系統(tǒng)則符合美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）21 CFR第11部分和歐盟附錄11的規(guī)定，是開展質(zhì)量與追溯程序的理想之選，其中AQUALAB 4TE采用鏡面冷凝露點(diǎn)法，而AQUALAB TDL 2采用激光法測量水分活度，是高揮發(fā)性物質(zhì)一唯的測量設(shè)備。